UNIVERSIDAD VERACRUZANA TESIS MEDICINA INTERNA. Dr. Ulises Hernandez Rolon CENTRO DE ESPECIALIDADES MEDICAS DEL ESTADO DE VERACRUZ "DR.


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1 UNIVERSIDAD VERACRUZANA CENTRO DE ESPECIALIDADES MEDICAS DEL ESTADO DE VERACRUZ "DR. RAFAEL LUCIO" "RELACION DEL HDL-C EN EL SINDROME CORONARIO AGUDO TESIS QUE PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN: MEDICINA INTERNA PRESENTA: Dr. Ulises Hernandez Rolon Asesor de Tesis: Dr. Jesus Rivera Vargas XALAPA, VER., FEBRERO 2006

2 indice Abreviaturas Introduccion 2. - Antecedentes Definition Epidemiologia g 2.3 Sindrome coronario agudo en Mexico Registro nacional de sindrome coronario isquemico en Mexico Fisiopatologia Clasificacion de sindromes coronarios isquemicos Diagnostico -] 2.8 Generalidades delashdl-c Estructurade la HDL-C 2.10 HDL-C y Ateroesclerosis! Metabolismo y trasporte reverso de! colesterol Actividad antioxidante de las HDL-C Protection de la funtion endotelial de las HDL-C Regulacion de la actividad secretoria del endotelio de la HDL-C HDL-C como objetivo terapeutico en la enfermedad ateroesclerosa coronaria Evidencias experimentales La terapia con HDL-C Inhibidores de la CETP Consideraciones para intervenir sobre las HDL-C Planteamiento del problema Justificacion Objetivos Hipotesis 30

3 7.- Metodologi'a Tipodediseno Poblacidn de estudio Criterios de inclusion Criterios de exclusion Ubicacibn del espacio temporal Definition operational Unidad de estudio Forma de obtencidn de las unidades ^ 7.6 Tabla de variables 33 I - - " ' 1 ' - ^» ' J, r -,. '-" J _ 7.7 Tamano de la muestra Analisis estadfstico...!" '... J.r. 1 ci t.. t." ; -fs.. *".' 9.- Recursos 37 H 1 1 *. y > "".V 10 - tica * Cronograma.v. ~...' Resultados..A;..~..: '.."....'...? r" ' 13.-Discusio n.::..:...:.:? :.r.: 55,<_. r.v r r. - - I rl 14.- Conclusiones 60 ~ - ; " Ir... c.t 15.- Propuestas Bibliografia Hoja de recoleccion de datos (Anexo 1) 70.. i..j... ' -.;,::) 1

4 2.- ANTECEDENTES Definicion. El SCA se encuadran en una serie de trastomos que comparten un elemento fisiopatologico comun esencial: la ruptura y la complicacion de la placa de ateroma. Este hecho da lugar a un espectro de situaciones clmicas de pronostico, diagnostico y abordaje terapeutico variable que puede caracterizarse en 2 grandes grupos: Infarto sin elevacion del ST del que se desprende la angina inestable, e Infarto con elevacion del ST que puede ser Q y no Q. Epidemiologia. El estudio de Framingham 9 y otras publicaciones de estudios epidemiologicos 10,11 han demostrado que el riesgo asociado con hipoalfalipoproteinemia es completamente independiente de aquel relacionado a la concentracion de LDL-C. En el analisis conjunto de cuatro estudios prospectivos en Estados Unidos, en sujetos aparentemente sanos, realizados durante la decada de los ochenta quedo claramente demostrado una estrecha relacion entre la concentracion del HDL-C y el riesgo de EAC: por cada 1 mg de incremento en HDL-C se reducia el riesgo en 2% para los hombres y 3% para las mujeres. 12 Los resultados de los diversos estudios epidemiologicos 13,14 son claros en establecer que niveles bajos del HDL-C predicen un mayor riesgo de EAC, independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular. La prevalencia y la progresion de las lesiones aterosderoticas coronarias, detectada por la angiografia coronaria, tambien han mostrado una relacion significativa e inversa con la concentracion del HDL-C. 15,16

5 En el estudio AFCAPS/TexCAPS 17, de prevention primaria, en una poblacion de riesgo bajo y moderado, cuyo perfil lipidico se caracterizo por cifras promedios de colesterol total de 221 mg/dl, LDL-C de 150 mg/dl y trigliceridos de 188 mg/dl pero con un bajo nivel de HDL-C (36 mg/dl en hombres y 40 mg/dl en mujeres), solo fueron significativas para determinar futures eventos coronarios las concentraciones de HDL-G, la relacion colesterol total/hdl-c, y la relacion LDL-C/HDL-C, en cambio a los valores aislados como tomar colesterol total, LDL- C o trigliceridos no dete'rminaron riesgo coronario a futuro en estos pacientes. Los resultados de los estudios de intervention sustentan y destacan los hallazgos de la investigation epidemiologic^ y clinica en cuanto a la relacion inversa entre la concentracion del HDL-C y ia EAC, como se expone a continuation. En el estudio de Helsinki de prevention primaria 18, el tratamiento con gemfibrozil estuvo asociado a una reduction promedio del 35% en la incidencia de eventos coronarios en comparacion con el grupo placebo. En analisis de subgrupos, se aprecio que una mayor reduction (70%) en los eventos coronarios ocurrio en los grupos que tenian una relacion LDL-C/HDL-C mayor de 5 y cifras de TG superiores a 200 mg/dl. 19 Despues ocurrio la publication de otros estudios clinicos realizados con fibratos como el Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial 20 y el Bezafibrate Infarction Prevention 21 que mostraron que el aumento en la concentration del HDL-C y la disminucion de TG - sin cambios en las cifras de LDL-C se asociaba a reduction significativa en la frecuentia de desenlaces clinicos. Mas recientemente, el estudio Veterans Affaire High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) 22, en hombres con EAC comprobada cuya principal anormalidad lipidica era el bajo nivel de HDL (32 mg/dl), asignados a recibir, en forma aleatoria y doble ciego, placebo (n=1264) o mg de gemfibrozil (n=1267) por un periodo de seguimiento de 5,1 anos, se demostro que la frecuentia de eventos coronarios estuvo relacionada de manera indirecta con la concentracion de HDL y que tales eventos fueron reducidos en una proportion de 11% por cada 5 mg/dl de incremento en las cifras de HDL como resultado del tratamiento con gemfibrozil. El beneficio obtenido en dicho estudio

6 Clasificacion de Sindromes Cdronarios Agucfds; La estratificacion clinica del riesgo de los sujetos portadores de un SCA ha demostrado ser la ruta clinica mas adecuada para otorgar el maximo beneficio de la terapeutica actual, por lo tanto se pueden clasificar de la siguiente forma: 30 (Fig. 1) Sindrome Coronario Agudo No hay elevacion del segmento ST I Angina I nestable Elevacion del segmento ST I Infarto del Miocardio Sin onda Q Con Onda Q Fig. 1. Clasificacion de Sindrome Coronario Agudo segun Braunwald (tornado de Circulation 1989; 80: )

7 Diagnostico. El diagnostico de los SCA se basa en 3 pasos 31 : 1. Historia clinica compatible: Caracteristicas del dolor: localization retroesternal o precordial, tipo opresivo, intenso, duration (si es de 2 a 20 minutos es sugestivo de angina inestabie, si es mayor de 20 minutos sugiere Infarto del miocardio) irradiation a los brazos, cuello, mandibula, espalda. Fenomenos asociados: disnea, mareo, sudoracion, nauseas, palidez, vomito, cronologia matutina, aparicion postprandial, 2. Alteraciones en el ECG: En los SCA las alteraciones del ECG afectan a las ondas T y a los segmentos ST y QRS. La isquemia miocardica produce un retraso en la repolarization que se manifiesta sobre las ondas T. Si la isquemia es subendocardica, da lugar a ondas T picudas, altas y simetricas. Si afecta a todo el espesor de la pared, el vector de repolarization se invierte y la onda T se hace negativa de ramas simetricas, a menudo profunda.cuando el deficit de perfusion produce lesion miocardica la corriente de lesion produce un ascenso del ST si la zona isquemica es transmural, o un descenso si existe miocardio sano entre el electrodo y la zona isquemica. Tanto los ascensos como los descensos se consideran significativos si son mayores de 1 mm. Cuando se produce necrosis transmural aparecen ondas Q en las derivaciones cuyos electrodos enfrentan directamente el territorio afectado. Para que estas ondas Q sean significativas deben presentar al menos una de las siguientes caracteristicas: Tener una anchura mayor de 1 mm., Tener una profundidad mayor del 25% de la onda R, Presentar melladuras o empastamientos. 3. Movimiento de enzimas cardiacas: La determination de enzimas cardiacas tiene, en estos casos, un valor fundamentalmente pronostico ademas, en muchas ocasiones, los primeros valores de enzimas estan dentro del rango de la normalidad, lo que no descarta un SCA. Es obligado realizar un segundo analisis a

8 las 6-8 horas del primero para asegurar o descartar la presencia de movimiento enzimatico. La creatincinasa (CK), en particular la fraction MB (CK-MB), que constituye su isoenzima miocardica mas especifica, continua siendo el patron de referencia. La CK-MB aparece en sangre a las 4-6 horas de iniciada la necrosis, alcanza un pico a las h y retorna a la normalidad en 2-3 dias. La mioglobina es un marcador temprano de necrosis, aunque es poco especifico y sus valores permanecen elevados solo fugazmente en la necrosis miocardica; es un marcador muy interesante para el diagnostico de IAM durante las primeras 6 h de evolution por presentar un elevado valor predictivo negativo en la fase initial del infarto. Las troponinas cardiacas (isoformas T e I), constituyen un complejo de proteinas que regulan la interaction entre la actina y la miosina, pero que son producto de genes diferentes de los que regulan la expresion de las troponinas de la musculatura esqueletica, presentan, por tanto, una elevada especificidad para el miocardio, con valores indetectables en sujetos sanos. La troponina T es detectable en sangre a las 6 h de iniciados los sintomas y sus valores permanecen elevados durante dias. Generalidades de las HDL-C Las HDL-C son una familia de particulas que difieren en tamano, densidad y composition quimica. La heterogeneidad de las HDL resulta de la velocidad de sintesis y de catabolismo de las particulas, y de la action de enzimas y proteinas de transporte que las remodelan continuamente. Los bajos niveles de colesterol HDL-C correlacionan con un riesgo elevado de desarrollar enfermedad aterosclerosa coronaria. La disminution de las HDL-C afecta el transporte reverso de colesterol, que es la via metabdlica responsable de la remotion del colesterol excedente de las celulas perifericas y su transporte hacia el higado para reciclarlo o eliminarlo. 32 Las HDL-C poseen ademas propiedades antiinflamatorias, antioxidativas, antiagregatorias, anticoagulantes y profibrinoliticas in Vitro. Algunas de estas

9 propiedades potencialmente antiaterosclerosas, fambien se han puesto de manifiesto in vivo con infusiones de HDL-C. Estas evidencias, ademas de la protection que se logra en modelos animates geneticamente modificados, permiten plantear a las HDL-C como un objetivo primario en la prevention de la aterosclerosis coronaria. Algunos estudios epidemiologicos han demostrado una reduction importante en el riesgo cardiovascular asociado a elevaciones del colesterol HDL, principalmente en prevention secundaria. En consecuencia, elevar las concentraciones de las HDL a traves de medidas higienicas como el ejercicio aerobico, la perdida de peso y eliminar el tabaquismo, es ampliamente recomendado para reducir el riesgo coronario. 33 Estructura de las HDL-C. Las HDL-C son complejos macromoleculares, pseudomicelares, constituidos por lipidos anfipaticos (fosfolipidos y colesterol libre), lipidos no polares (trigliceridos y esteres de colesterol) y por proteinas llamadas apolipoproteinas (apo) Los lipidos anfipaticos se organizan en una monocapa en la superfitie del complejo, presentando sus grupos polares hacia el medio acuoso. La estabilidad de esta monocapa esta garantizada por las apolipoproteinas. (Fig. 2) Los lipidos no polares son insolubles en un medio acuoso como el plasma y en consecuencia se situan en el interior de las lipoproteinas, evitando asi las interacciones con grupos polares que serian fisico quimicamente desfavorables. De esta manera el transporte de los lipidos en plasma esta garantizado. Las HDL son las lipoproteinas con mayor proportion proteica (55-60% de su masa seca), siendo la apo A-l su apolipoproteina mas abundante. 34

10 1 j IP iytxltw-rm^w ( onmntil libit y 'J!CTTH-±*! h I(l.llIt..' J Fiwfoti >ld{» < nk'^'o'il r\tc nfii'juh) Fig. 2. Estructura de las lipoproteinas de alta densidad (tornado de Arch Cardiol Mex 2004; 74:53-67.) La apo A-l, a parte de su funcion estructural, es indispensable para el transporte de colesterol de las celulas perifericas, la primera etapa del transporte reverso de colesterol (TRC) que se detalla adelante. La apo A-l desempena tambien la funcion de coenzima de la lecitina: colesterol acil-transferasa (LCAT), enzima clave en el TRC. Se han descrito varias subclases de HDL-C en funcion de ciertas caracteristicas fisicoquimicas y funcionales. Una clasificacion con base en la densidad de flotation (p), las distingue en HDL2 (1.063<p<1.12 g/ml) y las HDL3 (1.12 <p<1.21 g/ml). Las HDL2 son ricas en lipidos hidrofobicos mientras que las HDL3 estan formadas principalmente por fosfolipidos y proteinas. Las HDL-C migran en su mayoria dentro de la fraction a del plasma, por lo que algunos autores las identifican como a-lipoproteinas. 35 Tambien por su movilidad electroforetica en combination con su tamano, se han descrito otras subfractiones de HDL-C entre las que destacan las particulas pre-p1. Estas particulas estan compuestas esencialmente de fosfolipidos y apo A-l, tienen una masa molecular aparente alrededor de 60 kd. Desempenan un papel muy importante en la captation de colesterol de las celulas perifericas como se menciona mas adelante. Otros metodos de separation como la electroforesis en gradiente de poliacrilamida

11 en mujeres que en homlmsi a pgsar de que lal primeras tienen medias poblacionales mas elevadas de HDL-C. Establecer un punto de corte mas elevado de HDL-C para mujeres que para hombres, colocaria como candidatos a tratamiento para reducir LDL-C a muchas mujeres que de otra manera no lo requeririan. Ademas, se ha considerado que un HDL-C entre 40 y 50 mg/dl solo representa un riesgo marginal para mujeres y que en todo caso requeriria solamente intervention higienica. Debido a que bajos niveles de HDL-C pueden ser simultaneamente causa de aterosclerosis y marcador de otros factores de riesgo, se abre la posibilidad de que la intervention terapeutica sobre el HDL-C contribuya a reducir el riesgo de aterosclerosis coronaria, como podria esperarse con base en los resultados de los estudios epidemiologicos. A pesar de que los niveles bajos de HDL-C son un factor independiente de riesgo cardiovascular, algunos casos aislados de hipoalfalipoproteinemia severa no se asotian a riesgos elevados de enfermedad arterial coronaria (EAC). 41,42 En ese tipo de pacientes, se ha determinado que el catabolismo de las HDL-C es muy elevado, lo que sugiere una funcion acelerada. Metabolismo y transporte reverso del colesterol. Uno de los mecanismos por medio del cual las HDL evitarian la formation de la placa ateromatosa, es el Transporte Reverso de Colesterol (TRC) que se define como el regreso de colesterol proveniente de las celulas perifericas hacia el higado para su excretion o reciclaje. Esta via metabolica la primera etapa del TRC es el transporte de colesterol de las celulas por la subtraction pre-f31 de las HDL. El transporte de colesterol de las celulas hacia las HDL se lleva a cabo principalmente por medio de una proteina de membrana denominada ABC-A1, que utiliza ATP para bombear colesterol y fosfolipidos de manera activa hacia el exterior de la celula. 43 Los sujetos heterocigotos para la mutation del ABC-A1 presentan en promedio concentraciones de C-HDL y de apo Al alrededor de 29 y de 92 mg/dl

12 respectivamente, lo que equivale a un 60% de los niveles observados en familiares no afectados por la mutation. Por esta razon, el simple perfil de lipidos no permite sospechar la presencia de la mutacion en un individuo. Se acepta actualmente que las mutaciones en el gen ABC-A1 representan un factor de riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria. Clee y colaboradores, observaron que la frecuencia de eventos cardiovasculares en los portadores heterocigotos de mutaciones en el gen ABC-A1, es tres veces mayor que en familiares que no portan la mutacion. En estos pacientes, los bajos niveles de HDL en plasma son el resultado de un transporte deficiente de colesterol por parte de las celulas 44. Despues del transporte, el colesterol captado por las particulas pre-p1 es enseguida esterificado por la Colesterol Acil Transferasa (LCAT). Esta esterificacion provoca que el colesterol pierda su caracter antipatico, abandonando la superficie de la lipoproteina para situarse en el interior de la particula, aumentando el tamano de la misma. El colesterol esterificado puede ser intercambiado por trigliceridos provenientes de lipoproteinas que contienen la apo B. El intercambio de lipidos hidrofobicos esta facilitado por la Proteina de Transferencia de Esteres de Colesterol (CETP).Los trigliceridos de las HDL-2 son entonces hidrolizados por la lipasa hepatica. Esta hidrolisis, en asociacion con la actividad de la proteina de transporte de fosfolipidos, disminuye el tamario de las HDL-2 transformandolas en HDL3 y en particulas pre-pi que pueden reiniciar el ciclo de captation de colesterol. El TRC concilia la mayor parte de los hallazgos en lo que concierne al metabolismo de lipidos y los resultados epidemiologicos, pero no alcanza a explicar por que algunos sujetos con niveles extremadamente bajos de HDL-C, no padecen de una aterosclerosis prematura. 45

13 Actividad antioxidante de las HDL-C. Las LDL-C oxidadas en el espacio subendotelial intervienen en la formation de la placa ateromatosa por sus cualidades proinflamatorias. En este contexto, el papel antiaterogenico de las HDL-C se debe a la capacidad antioxidante que poseen. Varios de sus elementos participan en esta propiedad, entre ellos sus apolipoproteinas y particularmente la paraoxonasa (PON1), enzima asociada fisicamente a las HDL plasmaticas. 46 Estudios recientes se ha demostrado que las HDL3 son los mejores aceptores plasmaticos de la paraoxonasa que originalmente se encuentra unida a la membrana del hepatocito. Esta enzima fue descrita inicialmente como una enzima de desintoxicacion que hidroliza el paraoxon, un potente inhibidor de las colinesterasas y de donde deriva su nombre. Diversos estudios epidemiologicos han demostrado una asociacion entre la paraoxonasa y la incidencia de enfermedad aterosclerosa coronaria. 47,48 La actividad paraoxonasa varia entre individuos por factores geneticos o fisiopatologicos. En efecto, el gen humano de la paraoxonasa presenta dos polimorfismos (M55L y Q192R) que influyen la actividad de la enzima. 49 Por otra parte, la actividad paraoxonasa se ha encontrado disminuida en sujetos hiperlipidemicos y sujetos diabeticos insulino-dependientes. 50 Ademas, existe una correlation positiva entre la concentration de apo A-l y la actividad paraoxonasa. 51 Tal correlation tiene su origen en que la cantidad de particulas HDL-C determina el numero de moleculas de la enzima presente en plasma. Siendo la apo A-l un marcador excelente de la cantidad de particulas HDL-C, la correlation entre apo A-l plasmatica y actividad paraoxonasa es de esperarse. Sin embargo, la cantidad de paraoxonasa presente en las HDL-C depende inversamente de la apo All, segunda proteina en abundancia de las HDL-C. Ratones transgenicos para apo All humana, expresan un tipo de HDL-C proinflamatorias y que carecen de capacidad para inhibir la oxidation de las LDL-C debido a un bajo contenido de paraoxonasa. 52 La capacidad de las HDL-C para separar a la paraoxonasa de la membrana del hepatocito depende tambien del contenido de colesterol libre

14 presente en la lipoproteina, indicando que la tension de superficie y la fluidez de la capa de fosfolipidos de las HDL-C es fundamental para su asociacion con la enzima. Estos resultados sugieren que no cualquier tipo de particula HDL-C es capaz de transportar paraoxonasa en plasma y vectorizarla al espacio subendotelial en donde desempena su papel antiateroscleroso. 53. Proteccion de la funcion endotelial por las HDL-C. Estudio in vitro e in vivo han puesto de manifesto un efecto de conservation de la funcion endotelial por parte de las HDL-C. En este sentido, se ha observado que sujetos con concentraciones substancialmente abatidas de HDL-C, entre otras anormalidades lipidicas, presentan disfuncion endotelial. Recientemente se ha reportado que el HDL-C es un factor independiente de prediction de la vasodilatation inducida por flujo, en pacientes con enfermedad arterial coronaria Existe ademas una correlation positiva entre las del nivel plasmatico de HDL-C y el tamano de la reserva de flujo coronario en sujetos asintomaticos. Uno de los productos mas importantes de las celulas endoteliales es el oxido nitrico (NO), sintetizado en respuesta a una multitud de estimulos fisiologicos. A traves de la action del oxido nitrico, el endotelio induce relajacion de los vasos sanguineos, atenua la adhesion de plaquetas y su agregacion inhibe la progresion de las celulas de musculo liso y disminuye la adhesion y migration de leucocitos a la pared vascular. Se ha postulado que los mecanismos responsables de la preservation de la funcion endotelial mediada por las HDL-C, estan relacionados con la capacidad de estas ultimas de inactivar los efectos nocivos de las LDL-C oxidadas (LDL-C-ox) a nivel de production de NO. 56 Las HDL-C previenen la muerte programada de las celulas endoteliales por medio de mecanismos aun desconocidos. Otro efecto de las HDL-C que participa en la proteccion del endotelio vascular, es la inactivacion del sistema del complemento. Cuando el proceso inflamatorio inicial se instala en las primeras etapas de la formacion del ateroma, el complemento produce dano en las celulas

15 endoteliales que culmina con la necrosis del tejido. Las HDL-C, a traves de su apo Al, se une al factor C9 del complemento, inhibiendo asi la formation del complejo C5a-C9, y en consecuencia, anulando los efectos nocivos del complemento sobre el endotelio vascular en el proceso ateroscleroso. 57 Regulation de la actividad secretoria del endotelio por las HDL-C. La prostaciclina (PGI 2 ) produtida por la action de la ciclooxigenasa de las celulas endoteliales, tienen un potente efecto vasorrelajante y disminuyen la liberation de factores de crecimiento que estimulan la proliferation local de celulas de musculo liso involucradas en el desarrollo del ateroma. En este contexto, las HDL-C estimulan la production de PGI 2 a traves de dos mecanismos: 1) Las HDL- C aprovisionan a la celula endotelial de acido araquidonico, principal substrata para la sintesis de PGI2, y 2) las HDL-C estimulan la sintesis de la ciclooxigenasa en las celulas endoteliales y de musculo liso vascular. 58 Regulation de la coagulation y la fibrinolisis por las HDL-C. En este sentido, la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia estan asociadas a incrementos en la secretion de Plasminogeno tipo 1 (PAI-I), mientras que el HDL-C se asocia de manera negativa con los niveles plasmaticos de PAI-I. Por otra parte, las lipoproteinas aterogenicas como las LDL-C y las VLDL-C, estimulan la liberation del factor tisular (FT) procoagulante, mientras que las HDL- C no promueven la secretion de FT a partir de celulas endoteliales o monocitos, y ademas inhiben su sintesis inducida por las VLDL-C. 59

16 Las HDL-C como objetivd terapeutico en la prevention de la enfermedad aterosclerosa coronaria. Evidencias experimentales. Los primeros intentos para demostrar que la elevation de las HDL-C en plasma tienen un efecto protector, fueron los animates transgenicos apo Al humana. En estos estudios se demostro que efectivamente, la sobreexpresion de la proteina se traduce una protection contra el desarrollo de aterosclerosis. Estos resultados se pueden explicar por un incremento del numero de particulas HDL-C plasmaticas, haciendo ast mas eficaz el transporte reverso de colesterol y aumentando la cantidad de paraoxonasa circulante, ademas del poder antioxidante intrinseco de la apo Al. Esta es una primera evidentia concreta de que la elevation de las HDL-C puede proteger contra la aterosclerosis, pero debe observarse con criterio y es difitilmente extrapolable al humano. Una de las debilidades de estos resultados, es que la sobreexpresion de la apo Al alcanza niveles de airededor de diez veces la concentration en plasma de humano, niveles muy alejados de lo fisiologico. A estos niveles de expresion, otras proteinas como la apo All, la apo E o la apo AIV tambien tienen poder antiaterogenico y por lo tanto, los resultados con animates transgenicos no son un fundamento solido para argumentar que la elevation de las HDL-C protege contra la enfermedad. 60 La terapia con HDL-C. Esta intervention se define como la administration intravenosa de particulas HDL-C reconstituidas para el tratamiento agudo o subagudo de lesiones aterosclerosas en el humano. La definition de la terapia con HDL-C puede extenderse a la administration de liposomas constituidos exclusivamente por fosfolipidos, porque se cree que este tipo de particulas puede actuar

17 sinergicamente con las HDL-C para eliminar el colesterol tisular, aumentando asi la funcionalidad de las HDL-C. Las HDL-C reconstituidas se preparan a partir de una suspension acuosa de fosfolipidos naturales y de apo Al, apo Al recombinante o pequenos peptidos que mimetizan las caracteristicas de la apo Al en solution. La particula se estructura como un disco que asemeja una HDL-C naciente o prep-1. La infusion en humanos de un total de 40 mg de proteina por Kg. de peso, de HDL-C reconstituidas, a lo largo de cuatro horas, causa un aumento en las particulas prep y del colesterol libre contenido en la fraction HDL-C; 61 estos efectos persisten hasta 72 hrs. despues de la infusion. El contenido de colesterol libre en las HDL-C proviene de los tejidos y favorece la excretion neta de colesterol en heces, sugiriendo que la terapia con HDL-C favorece el transporte de colesterol. 62 Por otra parte, la infusion en un periodo de 4 hrs. de 80 mg/kg. de HDL-C reconstituidas, en promedio eleva un 70% los niveles plasmaticos de HDL-C, y ademas normaliza rapidamente la vasodilatation dependiente de endotelio en pacientes hipercolesterolemicos 63 o que presentan mutaciones en el gen ABC- A1. 64 La infusion intravenosa de HDL-C reconstituidas con una proteina mutante, la apo Al-Milano (Lys173 >Cys), moviliza rapidamente el colesterol tisular, reduciendo de esta manera el contenido de lipidos y de macrofagos de la placa aterosclerosa en ratones que no expresan la apo E (modelo de aterosclerosis). 65 Los resultados sugieren que esta estrategia puede modificar la composition de la placa hacia una forma mas estable. Ademas, la infiltration arterial de apo Al- Milano en HDL-C reconstituidas, reduce la estenosis inducida por la colocacion de un stent en arterias de cerdo. 66 A pesar de las observaciones hechas en modelos animales, la infusion de HDL-C reconstituidas con apo Al-Milano reduce los niveles de HDL-C, cuando este se determina por los metodos comunes de precipitation o por metodos homogeneos de tercera generation. 67 Estas observaciones apoyan el hecho de que las funciones antiaterosclerosas de las

18 HDL-C no dependen de la cantidad de HDL-C, sino del tipo de particulas circulantes. Los liposomas compuestos de una sola bicapa de fosfolipidos (simulando una membrana celular), utilizados como aceptores de colesterol en la terapia con HDL, han sido de dos tipos; de tamano pequeno, denominados vesiculas unilamelares pequenas (VUP) preparados por sonicacion, y de gran tamano, vesiculas unilamelares grandes (VUG) preparados por extrusion a alta presion. Los VUP favorecen el transporte de colesterol y comenzaron a utilizarse para el tratamiento agudo de los eventos coronarios aterosclerosos (Lipostabil, Rhone-Pouienc Rorer). Si bien los VUP favorecen de manera importante el transporte de colesterol, se ha demostrado que este tipo de liposomas afectan la hemostasia de colesterol en conejos, favoreciendo un aumento del colesterol LDL-C. 68 Por su parte, los VUG no afectan la hemostasia del colesterol en el mismo modelo animal, y en ratones que no expresan la apo E aceleran el transporte reverso de colesterol in vivo, restauran la relajacion dependiente de endotelio, disminuyen la adherencia de leucocitos y regresan.a niveles normales la expresion endotelial de VCAM-1. En cuanto a la actividad antioxidante, se demuestra que la infusion de HDL-C humanas en diferentes modelos animates produce un aumento significativo y transitorio en los niveles de actividad de la enzima en suero. De esta manera se pone de manifiesto la capacidad in vivo de estas lipoproteinas de reclutar la reserva de paraoxonasa a partir de sus sitios de sintesis. 69

19 Inhibidores de la CETP. Los inhibidores de la CETP han demostrado consistentemente que contribuyen a elevar el HDL-C en modelos animates, y recientemente el compuesto denominado JT-705 (S-[2-([[1-(2-ethilbutil) cyclohexil] carbonil] amino) fenil]-2-metilpropanotioato) se ha utilizado en estudios clinicos de fase II. El JT-705 produce un incremento del 34% del HDL-C y ademas induce un descenso del 7% en el LDL-C en sujetos sanos y en consecuencia un descenso significativo del Indice aterogenico medido como el cociente LDL-C/HDL-C. 70 En primer lugar, destaca el hecho de que los individuos con mutaciones en ambos alelos del gen CETP, y que presentan en consecuencia actividad CETP nula en plasma, desarrollan aterosclerosis precoz. En segundo lugar, el poder antiaterog6nico de las HDL-C radica en el numero y en el tipo de particulas circulantes. 71 La inhibition de la CETP provoca una elimination ineficiente del colesterol contenido en las HDL-C, dando lugar a la acumulacion de esteres de colesterol en estas lipoproteinas, que se manifiesta por la elevacion plasmatica del HDL-C. Asi, la inhibition de la CETP no contribuye a elevar el numero de particulas HDL-C y ademas altera su estructura, generando particulas de gran tamano y poco funcionales. En tercer lugar, algunos modelos de ratones transgenicos para CETP son menos susceptibles a la aterosclerosis. 72 ( F,g. 3)

20 Plotting C ^clivada Proleira S Fig. 3. Efectos antiaterogenicos de las HDL-C I - Inhibition de la oxidation lipidica, 2 - Estimulacion de colesterol por macrofagos 3.- Modulation de la production de citocinas 4.- Prevention de la adhesion leucocitaria al endotelio. 5.- bloqueo de la apoptosis 6 - Estimulacion de la proliferation y migration celular 7.- agregacion plaquetaria 8.- coagulation. (Tornado de Drug Discovery Today 2004; 1: )

21 Consideraciones para intervenir sobre los niveles de HDL-C. El Panel de Expertos ATPIII del NCEP de los Estados Unidos de America, considera que en la actualidad se carece de evidencias suficientes para enfocar al HDL-C como bianco terapeutico primario en la prevention de la EAC. El ATPIII ha propuesto un valor menor de 40 mg/ dl para definir "bajos niveles de HDL-C pero lo delega a un segundo piano, detras de la disminucion de LDL-C. En una position mas agresiva, para el Comite de Expertos en HDL-C, 82 las evidencias experimentales son suficientes para recomendar la intervention higienica y/o farmacologica para elevar el HDL-C por arriba de los 40 mg/dl. La poblacion susceptible de ser tratada, son pacientes cuyos niveles LDL-C esten dentro de las recomendaciones del ATPIII, y que padecen enfermedad cardiovascular o que no presentan sintomatologia, pero que tienen otros factores de alto riesgo. Este ultimo grupo incluye particularmente a los sujetos con diabetes tipo 2 o con sindrome metabolico que presentan obesidad abdominal y valores altos de insulina de ayuno. Un aspecto importante que enfatiza el grupo de expertos en HDL-C, es que el beneficio mayor lo van a recibir los individuos cuyos niveles basales de HDL-C estan por debajo de 40 mg/dl. Esto significa que, a elevaciones iguales de HDL-C e independientemente de los niveles plasmaticos que alcance, un individuo con niveles cercanos 40 mg/dl, obtendra un menor beneficio a nivel de proteccion cardiovascular en comparacion con otro individuo con una hipoalfalipoproteinemia muy importante. Estas observaciones implican que hay un limite fisiologico para elevar el HDL-C, despues del cual es inutil seguir insistiendo en su elevacion puesto que ya no resultara en una disminucion importante en su riesgo cardiovascular. 73

22 3.- PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. Estudios epidemiologicos han demostrado que niveles plasmaticos de HDL-C menores o iguales a 40 mg/dl tienen valor predictivo para enfermedad ateroesclerosa y como consecuencia sindrome coronario agudo. Estudios en diferentes poblaciones han mostrado variabilidad respecto a los niveles de HDL-C lo que implica que existe diferencia racial en cuanto a las cifras de esta Lipoproteina, esto nos llevaria al hecho de que algunas poblaciones tienen mayor riesgo de padecer alguna de las entidades englobadas en el sindrome coronario agudo. Considerando que esta demostrado que en la poblacion mexicana una de las anormalidades lipidicas mas comunes son los niveles bajos de HDL-C, nosotros deseamos conocer los niveles de HDL-C en pacientes con sindrome coronario agudo en la poblacion de nuestro hospital icuales son los niveles plasmaticos de las lipoproteinas de alta densidad en los pacientes con diagnostico de sindrome coronario agudo ingresados al CEMEV?

23 4.- JUSTIFICACION La influencia fisiopatologica de las HDL-C en la ateroesclerosis, asi como del papel que juega en el sustrato fisiopatologico en el sindrome coronario agudo, esta plenamente demostrado. En estos pacientes, es necesario realizar intervention temprana que incluya cambios en los habitos higienico-dieteticos, ejerticio y tratamiento, con la finalidad de aumentar las cifras de lipoproteinas de alta densidad y prevenir un nuevo sindrome coronario. Actualmente, desconocemos los niveles de HDL-C en la poblacion que tiene el diagnostico de sindrome coronario agudo en nuestro hospital, por lo que se hace necesario identificar los niveles de estas lipoproteinas en este grupo de pacientes.

24 5.- OBJETIVOS: Objetivo General: Determinar los niveles de HDL-C en pacientes con sindrome coronario agudo internados en el Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lucio". Objetivos Especificos: 1. Identificar los pacientes que ingresen con sindrome coronario agudo en los servicios de Hospitalization en el Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lucio" 2. Clasificar a todos los pacientes con sindrome coronario agudo segun la clasificacion de Braunwald. 3. Se identificaran factores de riesgo "cardiovascular como son: Tabaquismo, Dislipidemias, Diabetes, Hipertension Arterial Sistemica. (Anexo 1).

25 HIPOTESIS No necesaria.

26 7.-METODOLOGIA 7.1 Tipo de Diseno: Transversa! 7.2 Poblacion de Estudio: Paciente que ingrese al Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lucio" con diagnostico de sindrome coronario agudo Criterios de Inclusion: Paciente con diagnostico de sindrome coronario agudo, que cumplan los criterios diagnosticos vigentes Criterios de Exclusion: Paciente al cual no se les solicite perfil de lipidos al ingreso hospitalario Ubicacion del Espacio Temporal: Servicios de hospitalization aduftos del Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lucio" de enero a ditiembre Definition Operational de la Variable de Estudio. Lipoproteinas de alta densidad: Las HDL-C son una familia de particulas lipidicas que son medidas en suero, seran tomadas en pacientes con SCA, los valores de estas lipoproteinas seran obtenidas de las hojas de laboratorio anexadas en el expediente clinico.

27 7.4 Unidad de Estudio Paciente que ingrese al Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lucio", con diagnostico de sindrome coronario agudo que cumplan los criterios diagnosticos. 7.5 Forma de Obtencion de las Unidades: Se aplicara un cuestionario (anexo 1) a todos los pacientes con diagnostico de sindrome coronario agudo que ingresen a esta institution y que cumplan los criterios de inclusion El cuestionario sera aplicado por el medico encargado del estudio en las primeras 48 hrs. de internado el paciente Se utilizara el resultado de HDL-C plasmado en el expediente clinico, de la primera muestra de sangre tomada al paciente en el servicio de urgencias El estudio sera llevado de los meses de Enera a Diciembre del 2005 en el Centra de Especialidades Medicas del Estado de Veracruz "Dr. Rafael Lqcio".

28 7.6 Tabla de Variables Nombre de la Definicion Definicion Categoria Escala Variable Conceptual Operativa Sindrome Coronario Los sindromes Angina Inestable: Es Angina Inestable Agudo coronarios agudos un sindrome Infarto Agudo del (SCA) se encuadra una serie de trastomos que comparten un intermedio entre la angina estable y el infarto de miocardio: se caracteriza por Miocardio elevacidn del ST. con Infarto Agudo del miocardio sin elemento dolor toradco que elevation del ST fisiopatol6gico comun dura mas de 20 esential: la rotura y la minutos se presents complication de la placa de -ateroma. Este hecho da lugar a un especiro de situadones dintcas de pronostico, diagnostico y abordaje terapeutico variable que puede caracterizarse en 3 grandes grupos: la angina inestable. el infarto agudo de miocardio (1AM) sin onda Q (1AM subendocdrdico) y el 1AM con onda Q (1AM dasico o transmural). con menos esfuerzo o en reposo. Infarto agudo del miocardio: Es la necrosis de una zona del miocardio originada por una interruption aguda de su irrigation. Se diagnosticara mediante: Criterios de IM agudo, en evolution o reciente Cualquiera de los 2 criterios siguientes: 1-Aumento caracteristico y disminution progresiva de troponina o aumento y disminution mas rdpida de marcadores CK-MB, AST, y DHL, 2: Apariddn de nuevas ondas Q de necrosis en el electrocardiograma (ECG) Cambios en el ECG sugestivos de isquemia (etevatidn o depresion del segmento ST). Intervention coronaria (por Ej. Angioplastia coronaria) 3- Dotor tipo opresivo, locafizati6n retrosternal o precordial irradiation brazos, cue Ho, mandibula, espalda. Con o sin stntomas

29 sudoracion, y nauseas, cronologia matutina, postprandial duration 2-20 min.: angina > 20 min.: infarto. Lipoproteinas Son macromoleculas compuestas por lipidos y proteinas, encargadas del transporte. Cuya funcion es envolver los liquidos insolubles en el plasma provenientes de: los alimentos (ex6genos) y los sintetizados por nuestro organssmo (endogenos), que son transportados desde el intestino y el higado a los tejidos perifericos y vice versa; Existen cuatro clases de lipoproteinas en el plasma humano. Estas son las HDL-C (lipoproteinas de alta densidad) con densidad de LDL-C o LOU (lipoproteinas de baja densidad) con densidad de: Se reportaran como: HDL-C LDL-C IDL-C VLDL-C Nominal devolviendo el colesterol al higado para su elimination del organismo en forma de tidos biliares se pueden clasificar segun su densidad IDL-C o LDL, (lipoproteinas de densidad intermedia) con densidad de VLDL-C (lipoproteinas de muy baja densidad). Con densidad de:

30 7.6 Tamano de la Muestra: El numero de pacientes que se acumule durante el periodo del estudio. \

31 8.-Analisis Estadistico. Se analizara la distribution de frecuencias absolutas y relativas asi como calculo de medidas de tendencia central tanto de HDL-C como de los factores de riesgo cardiovascular identificados.

32 9.-Recursos: 1.- Recursos Humanos: Medico Tutor y Asesor Medico Residente 2.- Recursos Materiales: Computadora (7000 pesos) Impresora de Inyeccion a Tinta: (1800 pesos) Tinta de Impresora: (400 pesos) 500 hojas de papel Bond Tamano Carta. (150 pesos) Lapices 2 Vz Caja (25 pesos) Total: 9375 pesos.

33 10.-Etica: Este protocolo de investigation respeta los printipios medicos para las investigaciones medicas en seres humanos de acuerdo a la declaration de Helsinki de la Asociacion Medica Mundial. 74 El presente proyecto de Investigation respeta lo estipulado en la Ley General en salud en lo referente al titulo segundo, capitulo 1, articulos; 13, 14 incisos I, 111, IV, V, VI, VII. En correlation con el articulo 17 de este mismo apartado fraction I, esta investigation puede clasificarse como Investigation sin riesgo: Son estudios que emplean tecnicas y metodos de investigation documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervention o modification intencionada en las variables fisiologicas, psicologicas y sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: cuestionarios, entrevistas, revision de expedientes clinicos y otros, en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta; segun el articulo 23, de la misma ley en el caso de investigaciones sin riesgo se dispensa al investigador la obtencion de consentimiento informado por escrito. 75

34 11.-Cronograma: Redaccion del proyecto de investigac<6n Presentation y aprobacion del Protocolo de Investigation Recoger fa infomacion de tos pacientes Andlisis estadistico de I os resultados Redaccion del Informe final de tesis Febrero Marzo Abri! Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre Noviembre Oiciembre

35 12.- Resultados Se incluyeron 106 pacientes que cumplieron con el diagnostico de sindrome coronario agudo: angina inestable, e infarto del miocardio. Se excluyeron 17 pacientes por no cumplir los criterios de inclusion especificados. a) Numero total de pacientes = 89 b) Edad: p: anos. Pacientes comprendidos entre los 33 y 92 anos de edad. Total de pacientes por grupos de edad % 1 r v 19% 30 -i Numero 15 ID- S' " I Jk m 3.3% Grupos de edad

36 c) Genero: Hombres = 58 (65.1%) Mujeres = 31 (34.83%) Genero Fuente: Hoja de recoteccion de datos Grupos de edad

37 Mujeres por grupo de edad n=31 Grupos de edad d) Historia de Tabaquismo: 40 pacientes (45 %). Tiempo de Fumador: p=24.5 anos Fuente: Hoja de recoteccion de datos 1 Tabaquismo

38 e) Historia de Diabetes Meliitus: 35 pacientes (39 %). Tiempode diabeticos: p=14.5afios Diabetes meliitus no diabeticos 61% diabeticos 39% f) Hipertension Arterial: 37 pacientes (42%) Tiempo de Hipertensos p= 11.7 anos Fuente: Hoja de recoleccidn de datos

39 g) Total de pacientes con algon tipo de dislipidemia: 31 pacientes (35%) Sin dislipidemias: 58 pacientes (65%) No lo sabian: 20 pacientes (64.5%) h) Factores de riesgo en el total de individuos con SCA. Con factores de riesgo: 72 pacientes (81 %) Sin factores de riesgo: 17 pacientes (19%) Fuente: Hoja de recoteccion de datos

40 i) Clasificacion del SCA del total de pacientes: Sin elevacion del ST Angina Inestable 34 (38%) 34 (38%) Sindrome Con elevacion del ST Infarto no Q Coronario 55 (62%) 3 (2%) Agudo Infarto Q 52 (59%) Fuente: Hoja de recoleccion de datos j) Tabla de porcentajes de SCA: Sindrome Coronario Agudo I AM no Q 2% Angina inestable 38%

41 k) Topografia de 1AM con elevacion del ST: Fuente: Hoja de recoleccion de datos I) Media de perfil de Lipidos en Mg/dl: Colesterol Total: HDL: LDL: VLDL: TGC: p= p= 38.1 j= y= 67.7 M= 243.9

42 m) Rangos de HDL-C en el total de pacientes. HDL-C en pacientes con SCA Rangos de HDL-C en Mg/dl

43 n) Media de HDL-C en el total pacientes con SCA. HDL-C en pacientes con I AM: (J= 37.6 Mg/dl. HDL-C en pacientes con Angina n= 39.0 Mg/dl. Fuente: Hoja de recolecci6n de datos

44 0) Niveles de HDL-C en los diferentes grupos de riesgo para SCA. HDL-C en diabeticos: m= 38.9 Mg/dl. HDL-C en hipertensos p= 37.8 Mg/dl. HDL-C en fumadores p= 37.6 Mg/dl. HDL-C en dislipidemicos: p=37.2 Mg/dl

45 p) Niveles de HDL-C en pacientes con SCA con y sin factores de riesgo coronario. HDL-C en pacientes sin factores de riesgo para SCA (j=40.6 HDL-C en pacientes con factores de riesgo para SCA p=37.6 HDL-C en pacientes con y sin factores de riesgo de SCA Con riesgo Sin riesgo Fuente: Hoja de recoteccion de datos

46 59 pacientes tuvieron niveles de HDL-C: < 40 Mg/dl (66.2%). 30 pacientes tuvieron niveles de HDL-C: > 40 Mg/dl (33.8%) Pacientes con HDL-C mayor o menor de 40 mgs-dl Fuente: Hoja de recoleccibn de datos

47 q) Factores de riesgo en pacientes con HDL <40 Mg/dl. Tabaquismo: 42.3% Diabetes: 37.2% Hipertension: 45.7% Dislipidemia: 35.5% Factores de riesgo en paciente con HDL-C <40 Mg/dl (n=59) Tabaquismo Diabetes Hipertension Dislipidemia Fuente: Hoja de recoleccion de datos

48 r) Factores de riesgo en pacientes con HDL-C >40 Mg/dl Tabaquismo: 50% Diabetes: 46.6% Hipertension: 33.3% Dislipidemia: 33.3% Factores de riesgo en pacientes con HDL-C >40 Mg/dl (n=30) Tabaquismo Diabetes Hipertension Dislipidemia

49 Media de HDL-C en grupos con niveles menores y mayores de 40 Mg/dl de HDL-C 1 2 <40 Mg/dl n:59 >40 Mg/dl n:30 Fuente: Hoja de recoteccion de datos

50 El riesgo que tienen los pacientes diabeticos de tener SCA es de dos a cuatro veces mayor que las personas sin diabetes 78 En este estudio encontramos que el 39% del total de pacientes era diabetico, con un media de tiempo de 14.5 anos. Es decir, mas de 10 anos de evolution tiempo despues del cual se esperan las complicaciones de micro y macroangiopatia en estos pacientes 76 Con respecto a la hipertension, en el estudio RENAHTA 79 (re-encuesta nacional de hipertension) que es una cohorte de 13,402 pacientes que fue seguida por 3 anos, con el 70% de la poblacion del ENSA 2000 en Mexico, se encontro que los niveles de colesterol total, en el 36% de la poblacion hipertensa, fue de >200 Mg/dl, sin embargo no se especifican las cifras de HDL-C. En dicha encuesta se concluye que la hipertension no solo es un factor de riesgo asociado a eventos cardiovasculares sino tambien a diabetes, proteinuria y dislipidemia. En nuestro estudio encontramos que el 42% del total de sujetos era hipertenso con una media en tiempo de 11.7 anos, con lo que se corrobora la relacion de este padecimiento con el SCA. En el estudio RENASICA 1 21, una cohorte realizada en el 2001 con mas de 4000 pacientes en Mexico, se encontro que un 65% tenian IAM sin elevacion del ST, el mayor numero de casos ocurrio en la sexta decada de la vida y que el predominio topografico de IAM fue el anterior en un 43%. En nuestro estudio encontramos que predomino el IAM con elevacion del ST en un 62%; al igual que en el RENASICA la poblacion mas afectada fue la sexta decada de la vida para ambos sexos, y el IAM anterior tambien fue el mas frecuente en un 66%. Conocemos en la actualidad el papel fisiopatologico del HDL-C en el SCA sin embargo, actualmente no existe suficiente information sobre la relacion de esta lipoproteina y el SCA en nuestro pais. Aguilar Salinas 12 encontro que, en la

51 poblacion general mexicana, con rangos de edad de 20 a 69 anos, los niveles de HDL-C eran menores de 35 Mg/dl. En el ATP-II 7 se definio como punto de corte a una concentration menor de 35 Mg/dl de HDL-C. En la nueva version 8 se decidio aumentar la sensibilidad del criterio; niveles por debajo de 40 Mg/dl fueron considerados como anormales. Los autores justificaron el cambio debido a que la obesidad y la vida sedentaria (factores de riesgo considerados claves en la prevention) se asocian a niveles entre 35 y 40 Mg/dl. El consenso decidio utilizar el mismo criterio para hombres y mujeres, pese a que las mujeres tienen concentraciones promedio mas altas. Esta decision busca evitar que mujeres con un riesgo cardiovascular bajo califiquen para recibir tratamiento hipolipemiante. Este abordaje contrasts con la estrategia del Consenso Europeo del 2003 en que se usan puntos de corte distintos para hombres y mujeres (40 y 46 Mg/dl respectivamente). El porcentaje de casos afectados aumenta significativamente al aplicar este criterio en estudios mexicanos representatives de la poblacion. El 48.4% de los adultos entre 20 y 69 anos que viven en zonas urbanas tienen un colesterol HDL < 35 Mg/dl 2. Al aplicar el criterio de 40 Mg/dl aumenta el porcentaje a 60%. El alto porcentaje de la poblacion considerado como afectado por el nuevo criterio y la pobre sustentacion del cambio obliga a meditar sobre su aplicabilidad en nuestra poblacion. Para seleccionar el criterio diagnostico se requieren datos obtenidos de estudios prospectivos hechos en poblacion mexicana por lo que la Sociedad Mexicana de Endocrinologia 2 resalta la necesidad de contar con estudios prospectivos hechos en poblacion abierta que permitan identificar las concentraciones optimas de colesterol HDL-C en Mexico sugiriendo que, ante la falta de evidencia local y el creciente esfuerzo para detectar sujetos en riesgo cardiovascular, los niveles bajos de colesterol HDL-C sean definidos por debajo de 40 Mg/dl.

52 En este sentido los resultados obtenidos en nuestro estudio adquieren relevancia, dada la falta de datos obtenidos a partir de estudios en poblacion mexicana, ya que encontramos que el valor medio de HDL-C fue de 38.1 Mg/dl, por otra parte, del total de los pacientes estudiados, 59 (66 %) tuvieron niveles de HDL-C menores de 40 Mg/dl, con una media de: 34.2 Mg/dl, cifras que concuerdan con lo estipulado por el ATP III. Por otra parte, resulta interesante que 30 sujetos (34%) tuvieron valores de HDL-C arriba de 40 Mg/dl (media de 45.9) punto de corte propuesto por dicho panel, lo que supondria menor riesgo para desarrollar SCA, sin embargo es pertinente aclarar que en estos pacientes existian factores de riesgo coronario como son: tabaquismo: 42.3%, diabetes: 37.2%, hipertension: 45.7%, dislipidemia: 35.5% por lo que podria considerarse que, ante la presencia de factores de riesgo coronario, el nivel de HDL-C podria no ser tan relevante y que dichos factores de riesgo coronario mencionados funcionan de manera independiente del nivel de HDL-C, al menos en el 34 % de nuestra poblacion estudiada. Un total de 72 pacientes, que correspondio al 81%, tenian uno o mas factores de riesgo siendo la media de HDL-C, de este grupo, de 37.6 Mg/dl sin embargo, es importante mencionar que 17 pacientes (19%) no tuvieron ningun factor de riesgo coronario, la media de HDL-C en este subgrupo fue de 40.6 Mg/dl, es decir, a pesar de no tener factores de riesgo coronario evidentes, estos pacientes tuvieron SCA. En el total de pacientes con IAM (55 pacientes) la media de HDL-C fue de 37.6 Mg/dl, en cambio en los pacientes con angina inestable fue de 39 Mg/dl. Para los diferentes factores de riesgo los valores medios de HDL-C fueron los siguientes: en diabeticos (35 pacientes): p= 38.9 Mg/dl, en hipertensos (37 sujetos) p= 37.8 Mg/dl, en fumadores (40 pacientes) M= 37.6 Mg/dl siendo el valor mas bajo en el grupo de pacientes (31) que padecian alguna dislipidemia, con una media de 37.2 Mg/dl. Nuevamente, practicamente todos los valores medios de HDL-C se ubican por abajo del nivel propuesto por el ATP III.

53 Dado que existen variaciones entre los diferentes grupos etnicos, es necesario conocer el riesgo absolute al que se asocian las distintas concentraciones de colesterol HDL-C en la poblacion mexicana y dentro de ella, el riesgo absoluto en diferentes grupos, por ejemplo: en diabeticos, en hipertensos, en fumadores, en dislipidemicos, obesos, en poblacion sometida a ejercicio, en poblacion sin factores de riesgo coronario, e incluso, en una poblacion mayor de sujetos con SCA ya que nuestros resultados fueron obtenidos en un poblacion cuyo numero no permite extrapolarlos a la generalidad de la poblacion. Esto que permitiria identificar las concentraciones que implican mayor riesgo coronario y las concentraciones optimas de colesterol HDL-C en Mexico.

54 14.- Conclusiones Con base en los resultados y a la discusion obtenida llegamos a las siguientes conclusiones: 1) Conclusion primaria: Los niveles de HDL-C en SCA, coinciden con la cifra estipulada en el ATP III 8, para riesgo cardiovascular menor de 40 Mg. /dl. 2) Conclusiones secundarias: El rango de edad mas afectado fue la sexta decada de la vida. Los Niveles de HDL-C fueron mas altos en las mujeres que en los hombres. El 45% de los pacientes era fumador, 39% diabetico, 42% Hipertenso y 35% padecia alguna dislipidemia. Mas del 60% de los pacientes portadores de dislipidemia lo ignoraban. Los pacientes portadores de alguna dislipidemia, fueron los que tuvieron niveles de HDL-C mas bajos. Mas del 80% de los pacientes tenia al menos un factor de riesgo cardiovascular, siendo el mas frecuente el tabaquismo. El sitio de IAM mas frecuente, fue el anterior con un 66%, la mortalidad para SCA fue del.8% (1 paciente). El HDL-C para pacientes sin factores de riesgo fue menor que para pacientes con factores de riesgo. Los niveles de HDL-C en pacientes con IAM, fueron menores que los pacientes con angina. Mas del 65 % del total de pacientes tuvieron niveles de HDL-C menores de 40 Mg/dl.

55 15.- Propuestas 1.- Realizar estudios en pacientes con diferentes factores de riesgo coronario, en sujetos sin factores de riesgo coronario y pacientes con SCA para identificar las concentraciones que se asocian a un mayor riesgo coronario y las concentraciones optimas de colesterol HDL-C en Mexico. 2.- Promover la aplicacion de todas aquellas medidas tendientes a elevar las cifras de HDL-C en los pacientes con niveles abajo de 40Mg/dl. 3 - Realizar un. control integral de los pacientes diabeticos, hipertensos, dislipidemicos, y disminuir el tabaquismo.

56 16. - Bibliografia 1- Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ, Valles V, Olais G, Tapia CONFER R, Rull JA. et al. Characteristics of mixed hyperlipidemia cases in a popuiation-based study: Results from the Mexican National Survey of Chronic Diseases. Salud Publica Mex 2002; 44: Aguilar- Salinas CA, Gomez-Perez FJ, Lerman Gerber I, Vasquez Chavez C, Perez Mendez O, Posadas Romero C. Diagnostico y tratamiento de las dislipidemias: posicion de la Sociedad Mexicana de Endocrinologia y Nutricion. Revista de Endocrinologia y Nutricion 2004:12(1) Enero-Marzo lldefonzo Arocha J. Lipoproteinas de alta densidad (HDL-C) y sus relaciones con el proceso aterosclerotico. Infor Med 2002; 4 (3): Barr DP. Protein-lipid relationship in human plasma. In atherosclerosis and related conditions. Am J Med 1951; 4: Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, Abbott RD, Kalousdian S, Kannel WB. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein- cholesterol levels. JAMA 1986; 256: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344: National Cholesterol Education Program. Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993; 269: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Gordon T, Castelli W, Hjortland M, Kannel W, Dawber T. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Med 1977; 62: Castelli W, Doyle JT, Gordon T, Hames CG, Hjortland MC et al. HDL cholesterol and other lipids in coronary heart disease. The cooperative lipoprotein phenotyping study. Circulation 1977; 55: Depres J, Lemieux I, Dagenais G, Cantin B, Lamarche B. HDL-cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Quebec cardiovascular study. Atherosclerosis 2000; 153:

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